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生长激素-不仅仅促进长高

武汉华美生物工程有限公司2020年5月13日 4:35 点击:256

生长激素1,也被称为垂体生长激素,或简单地称为生长激素(GH)或生长激素,是生长激素/催乳激素家族中的一员。它是一种由脑垂体前叶嗜酸性颗粒的生长激素分泌细胞分泌的一种单一肽链的蛋白质激素。该激素的作用是促进生长发育和影响代谢。此外,研究表明生长激素对神经系统疾病也具有较广泛的生理作用,特别是在神经修复和神经保护方面有比较肯定的作用。该基因的突变或缺失会导致生长激素缺乏和身材矮小。

1. GH1相关基因

2. GH1蛋白结构

3. 生长激素的调控因素

4. GH的作用

5. GH的副作用

6. GH的作用机制

7. 药物开发历史

8. GH1与疾病治疗

1. GH1相关基因

人类基因组包含5个GH相关基因:人生长激素(hGH)、人类绒毛膜生长催乳素-A(hCS-A)、人类绒毛膜生长催乳素-B(hCS-B)、人类绒毛膜生长催乳激素类似物(hCS-L)、人类生长素变异体(hGH-V)[1]。它们的排列顺序5′-3′依次为:hGH1、hCS-L、hCS-A、hGH-V和hCS-B。它们的转录方向相同,但分别被6-13 kb长的基因间隔所隔开。这五个基因间约有91%~99%的序列同源性,每个基因含有5个外显子和4个内含子。5个基因串联在一起组成基因簇,定位于第17号染色体长臂q22-24上,全长66.5 kb。

GH1基因定位

图1 GH1基因定位

GH1基因主要在垂体前叶生长激素分泌细胞中转录、表达,在淋巴细胞中有少量表达。淋巴细胞中GH基因表达可能发挥局部旁分泌/自分泌免疫调节作用。其它四个基因主要在胎盘中表达,在胎儿和胎盘生长和发育中起作用。这5个基因都先翻译为激素原,之后通过酶水解加工成为具有生物活性的形式[2]

2. GH1蛋白结构

垂体和循环中的hGH可以多种形式存在:单体、同源单体的聚合体、分子片段、单体与其结合蛋白的复合体等。它主要包括22 kDa、20 kDa、17 kDa和5 kDa四种分子量形式[3]

其中,22 kDa的hGH是人体内含量最多的、最主要的生长激素,大部分生长激素是以这种分子形式分泌的。它是一种含有191个氨基酸的单链、非糖基化的亲水性球蛋白。hGH包括四个反平行α-螺旋,这些螺旋结构是GH与其受体相互作用发挥功能所必需的。

3. 生长激素的调控因素

生长激素的几种分子亚型由脑垂体分泌,并被释放到血液中。GH以脉动的方式分泌,其分泌具有波动性,夜间变化幅度最大,青春期分泌最旺盛,随后随年龄增大而逐渐减少。

垂体中生长激素(GH)的分泌受两种下丘脑肽的控制:GH释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素因子(SRIF)。

GHRH是GH的主要调控因子,促进GH基因的转录和释放;生长抑素通过抑制生长激素对GHRH的生长营养反应来抑制生长激素的分泌。

第三个因素是胃饥饿素,它对生长激素分泌具有刺激作用,尽管它在生长激素分泌的生理调节中所起的作用存在争议[4]

内源物质对生长激素的调节
 

图2 内源物质对生长激素的调节

除此之外,影响生长激素分泌的因素还有很多,如年龄、性别、饮食、运动、压力和其他激素。

葡萄糖和脂肪酸对生长激素的分泌有抑制作用,循环浓度的GH和IGF-1可通过负反馈作用抑制生长激素的分泌。而睡眠、压力、运动、低血糖会增加生长激素的分泌。生长激素的产生随着年龄和肥胖而减少,青少年GH分泌的速度大约700μg/天,而健康的成年人GH分泌的速度大约400μg/天。生长激素分泌率在青春期达到高峰,之后在整个生命中下降,大约每十年下降15%。

4. GH的作用

人生长激素具有广泛生理功能。hGH主要通过影响生长激素-类胰岛素样生长因子-1生长轴而影响细胞的生长、代谢和分化,促进蛋白质合成,加快脂肪和矿物质代谢等,从而使骨骼、内脏和肌肉生长。它还能影响免疫组织、脑组织、造血系统的功能。

4.1 增加肌肉力量

在蛋白质的合成过程中,hGH促进细胞对氨基酸的摄取,促进细胞核内mRNA的转录,加强tRNA合成,加速蛋白质的合成。人类生长激素通过刺激骨骼肌和肌腱中的胶原蛋白合成,从而增强肌肉力量,提高个体的体能。

对于HGH缺乏的成年人,接受长期HGH治疗可使得肌肉力量的正常化[5]

4.2 调节骨骼生长

生长激素的释放,对调节骨骼生长至关重要,尤其是在青春期。儿童时期身高的增加是生长激素最广为人知的作用。

GH通过与靶细胞上的受体结合,激活MAPK/ERK通路,刺激软骨细胞的分裂和增殖。人类生长激素可以加速骨骼的再生,使其成为骨骼愈合的关键部分。局部应用生长激素可显著加快骨折愈合,且无全身不良反应[6]

4.3 帮助肥胖的人减肥

hGH能促使动物的脂肪分解。人类生长激素的分泌受损导致脂肪分解作用的丧失。在具有激素生长缺陷的成人中,胰岛素抵抗和内脏/腹部肥胖是常见的。因此,人类生长激素可以起到治疗作用,帮助肥胖人减肥。

生长激素的功能
 

图3 生长激素的功能

4.4 降低心血管疾病风险

生长激素缺乏的成年人患心血管疾病的风险增加,导致预期寿命降低。研究表明生长激素缺乏会改变脂蛋白代谢,增加心血管疾病的风险[7]

4.5 改善勃起功能障碍

生长激素除了促进动物生长之外,还参与调节动物的多种生理活动,如性腺的发育成熟。近年来的研究表明,人类生长激素与男性生殖功能和性成熟有关,而缺乏生长激素则与性勃起和性欲的丧失有关。生长激素可能通过刺激人体海绵体平滑肌的活动而引起阴茎勃起,使其成为治疗阳痿的一种潜在的天然药物[8]

4.6 更好的情绪和认知功能

生长激素在心理和情感健康以及保持高能量水平方面发挥着至关重要的作用。生长激素缺乏的成年人更容易患抑郁症。有研究表明,对生长激素缺乏的成年人进行生长激素治疗可以改善其认知功能和情绪[9]。虽然生长激素替代疗法已被提出用于治疗生长激素缺乏引起的抑郁症,但这种疗法的长期效果尚不清楚[10]

4.7 调节机体免疫功能

人生长激素还可以调节机体免疫功能,增加胸腺细胞活性,影响B细胞的发育和功能,增强NK的杀伤活性等[11] [12]

此外,生长激素参与大脑神经元的发育、分化以及功能整合的过程。大量证据表明,生长激素可以刺激神经元、星形胶质细胞、内皮细胞和少突胶质细胞的再生,以及髓鞘的生成和树突多样化的形成[13]

5. GH的副作用

GH1/IGF-1系统通过调节细胞增殖、分化和凋亡对机体的生长发育起重要的调控作用。GH1的过量以及缺少均会造成一些疾病的发生。

5.1 过量

GH1/IGF-1途径在癌症的发生和发展过程中起到了重要的作用[14]。研究显示血清中IGF-1水平升高与食管癌的发病风险显著关联。IGF-1分泌水平的增高可导致发生大肠癌的危险上升。长时间的GH过量造成肢端肥大症,同时还会伴随以下问题:出汗,神经压力(例如腕管综合症),肌肉无力,过度的性激素结合球蛋白(SHBG),胰岛素抵抗或甚至罕见的2型糖尿病,以及性功能降低。

5.2 缺乏

生长激素缺乏症(growth hormone deficiency,GHD)是由于生长激素(GH)不足而引起的一种疾病。其一般特征是身高不足。

生长激素缺乏的症状和体征因年龄而异:生长激素缺乏症在儿童期主要表现为生长衰竭、发育矮小和性成熟迟缓。在成年人中,主要表现为身体组分的异常,有氧运动能力和生活质量下降,以及脂质和碳水化合物代谢和心血管功能的不良变化。此外还有可能出现以下症状:抑郁症、脱发、性功能障碍、记忆丧失、注意力不集中等。

6. GH的作用机制

GH对机体的作用分为直接作用和间接作用两种方式。

直接作用:GH分泌后与GHR胞外区结合,形成GH-GHR复合物。后者再与另一受体分子结合,形成二聚体,二聚体受体酪氨酸被伴同受体的酪氨酸激酶(JAK2)磷酸化,从而激活JAK2-STAT途径。这种通路可以介导细胞间信号传导,变更Ca2+转运途径,调节收缩和骨架蛋白表达。

生长激素对机体的作用机制

图4 生长激素对机体的作用机制

间接作用::GH与生长激素结合蛋白结合(growth hormone binding protein, GHBP),刺激靶器官产生类胰岛素生长因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1),GHBP再与IGF-1受体结合发挥作用,生长激素与IGF-1的这种关系也叫做生长激素/IGF-1轴。肝脏是生长激素的主要靶器官,也是产生IGF-1的主要部位。IGF-1对多种组织的生长具有促进作用。

7. 药物开发历史

1985年之前,用于治疗的生长激素都是从尸检采集的人类脑垂体中提取的。自1985年,由重组DNA大发3d生产的基因工程菌生产的重组人生长激素(rHGH) 取代了垂体衍生的人生长激素。

截至2005年,美国(及其制造商)可获得的重组生长激素包括Nutropin(Genentech),Humatrope(Lilly),Genotropin(Pfizer),Norditropin(Novo)和Saizen(Merck Serono)。2006年,美国食品和药物管理局(FDA)批准了一种名为Omnitrope(Sandoz)的rHGH版本。

8. GH1与疾病治疗

外源性生长激素可用于治疗生长激素缺乏症的儿童或成人,但是由于外源性生长激素治疗有一定的频率存在副作用,只能在有限的情况下使用。生长激素缺乏症的治疗方法是每天皮下或肌肉注射生长激素。此外,rhGH还应用于Turner综合征(性腺功能不全综合征)、肾功能不全的治疗。由于rhGH对免疫系统的调节作用,它在器官移植、风湿病、抗感染、抗衰老等方面也有广泛的前景。

GH替代疗法可改善身体的成分[15],包括减少脂肪量、增加瘦肉量、增加骨密度、改善血脂水平、降低心血管风险因素和改善心理社会健康。

生长激素的滥用也会有一定的危害。比如说会增加罹患糖尿病、动脉血管硬化、尿毒症及恶性肿瘤的危险。剂量越大,时间越久,毒害越大[16]

hGH重组产品在疾病治疗方面有广泛前景,但同时也有一定的副作用。此外,由于DNA重组大发3d合成的生长激素与人体体内分泌的生长激素的氨基酸排列序列完全一致。服用rhGH后,用血检、尿检的方法尚无法直接区别外源性与内源性的生长激素(hGH)。因此,直接判定运动员是否滥用rhGH十分困难,这些因素都导致rhGH滥用的增加。因此建立有效的检测方法来抑制rhGH滥用是非常有必要的[17]

Reference:

[1] Wu Z. A New Nonisotopic, Highly Sensitive Assay for the Measurement of Human Placental Growth Hormone: Development and Clinical Implications [J]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2003, 88(2).

[2] Handwerger S, Freemark M. The Roles of Placental Growth Hormone and Placental Lactogen in the Regulation of Human Fetal Growth and Development [J]. Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism, 2000, 13(4): 343-356.

[3] Palo E F D, Filippis V D, Gatti R, et al. Growth hormone isoforms and segments/fragments: Molecular structure and laboratory measurement [J]. Clinica Chimica Acta, 2006, 364(1-2): 0-76.

[4] Van d L A J, Tschop M, Heiman M L, et al. Biological, Physiological, Pathophysiological, and Pharmacological Aspects of Ghrelin [J]. Endocrine Reviews, 2004, 25(3): 426-457.

[5] Tavares A B W, Micmacher E, Biesek S, et al. Effects of Growth Hormone Administration on Muscle Strength in Men over 50 Years Old [J]. International Journal of Endocrinology, 2013(1): 942030.

[6] Schmidmaier, Wildemann, Heeger, et al. Improvement of fracture healing by systemic administration of growth hormone and local application of insulin-like growth factor-1 and transforming growth factor-β1 [J]. Bone, 2002, 31(1): 165-172.

[7] Rosen T, Eden S, Larson G, et al. Cardiovascular risk factors in adult patients with growth hormone deficiency [J]. Acta Endocrinologica, 1993, 129(3): 195.

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[10] Prodam F, Caputo M, Belcastro S, et al. Quality of life, mood disturbances and psychological parameters in adult patients with GH deficiency [J]. Panminerva Medica, 2012, 54(4): 323.

[11] Kimata H, Yoshida A. Effect of growth hormone and insulin-like growth factor-I on immunoglobulin production by and growth of human B cells [J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1994, 78(3): 635-641.

[12] Auernhammer C J, Feldmeier H, Nass R, et al. Insulin-like growth factor I is an independent coregulatory modulator of natural killer (NK) cell activity [J]. Endocrinology, 1996, 137(12): 5332-6.

[13] Aberg D. Role of the Growth Hormone/Insulin-Like Growth Factor 1 Axis in Neurogenesis [J]. Endocrine development, 2010, 17: 63-76.

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[15] Hoffman A R, Kuntze J E, Baptista J, et al. Growth Hormone (GH) Replacement Therapy in Adult-Onset GH Deficiency: Effects on Body Composition in Men and Women in a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial [J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2004, 89(5): 2048-2056.

[16] Saugy M. Human growth hormone doping in sport [J]. British Journal of Sports Medicine, 2006, 40(Supplement 1): i35-i39.

[17] McHugh C M. Challenges in Detecting the Abuse of Growth Hormone in Sport [J]. Clinical Chemistry, 2005, 51(9): 1587-1593.

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(来源: 武汉华美生物工程有限公司


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